Prograf

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Prograf: Package Insert et de l'information de l'étiquette par Cardinal Health Dernière révision 4 Avril 2012 Prograf capsule anhydre tacrolimus, la gélatine enduite Cardinal Health AVERTISSEMENT susceptibilité accrue à l'infection et le développement possible de lymphomes peuvent résulter de l'immunosuppression. Seuls les médecins expérimentés dans le traitement et la gestion immunosuppressive des patients transplantés d'organes devrait prescrire Prograf. Les patients recevant le médicament doivent être gérés dans des installations équipées et personnel adéquat laboratoire et les ressources médicales de soutien. Le médecin responsable du traitement d'entretien doit avoir toute l'information nécessaire pour le suivi du patient. DESCRIPTION Prograf est disponible pour une administration par voie orale sous forme de capsules (capsules de tacrolimus) contenant l'équivalent de 0,5 mg, 1 mg ou 5 mg de tacrolimus anhydre. Les ingrédients inactifs comprennent le lactose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la croscarmellose sodique et le stéarate de magnésium. La coquille de capsule de 0,5 mg contient de la gélatine, le dioxyde de titane et de l'oxyde ferrique, la capsule shell 1 mg contient de la gélatine et dioxyde de titane, et la capsule enveloppe de 5 mg contient de la gélatine, le dioxyde de titane et de l'oxyde ferrique. Prograf est également disponible en tant que (injection de tacrolimus) d'une solution stérile contenant l'équivalent de 5 mg de tacrolimus anhydre dans 1 ml pour une administration par perfusion intraveineuse. Chaque ml contient polyoxyl 60 huile de ricin hydrogénée (HCO-60), 200 mg, et de l'alcool déshydraté, USP, 80,0 v / v. Prograf injectable doit être dilué avec 0,9 chlorure de sodium injectable ou 5 dextrose pour injection avant utilisation. Tacrolimus, précédemment connu sous le FK506, est l'ingrédient actif dans Prograf. Tacrolimus est un immunosuppresseur macrolide produit par Streptomyces tsukubaensis. Chimiquement, tacrolimus est désigné comme 3 S -3 RE (1 S, 3 S, 4 S), 4 S, 5 R, 8 S, 9 E, 12 R, 14 R, 15 S, 16 R, 18 S, 19 S, 26a R -5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylethenyl-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl)-15,19-epoxy-3H-pyrido2,1- c 1,4 oxaazacyclotricosine-1,7,20,21 (4H, 23H) - tétrone, monohydrate. La structure chimique du tacrolimus est le suivant: Le tacrolimus a une formule empirique C 44 H 69 NO 12 de H 2 O et un poids de formule de 822,03. Tacrolimus apparaît sous forme de cristaux blancs ou poudre cristalline. Il est pratiquement insoluble dans l'eau, facilement soluble dans l'éthanol et très soluble dans le méthanol et le chloroforme. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mécanisme d'action Tacrolimus prolonge la survie de l'hôte et du greffon transplanté dans les modèles animaux de transplantation de foie, les reins, le cœur, la moelle osseuse, l'intestin grêle et du pancréas, du poumon et de la trachée, de la peau, la cornée, et des membres. Chez l'animal, le tacrolimus a été démontrée pour supprimer une immunité humorale et, dans une plus grande mesure, les réactions à médiation cellulaire telles que le rejet d'allogreffe, une hypersensibilité de type retardé, l'arthrite induite par le collagène, l'encéphalomyélite allergique expérimentale, et la maladie du greffon contre l'hôte. Tacrolimus inhibe l'activation des lymphocytes T, bien que le mécanisme d'action exact est inconnu. Les données expérimentales suggèrent que le tacrolimus se lie à une protéine intracellulaire, FKBP-12. Un complexe de tacrolimus-FKBP-12, du calcium, la calmoduline, et est ensuite formé calcineurine et l'activité de phosphatase de la calcineurine inhibée. Cet effet peut empêcher la déphosphorylation et la translocation du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NF-AT), un composant nucléaire pensé pour initier la transcription des gènes pour la production de lymphokines (telles que l'interleukine-2, l'interféron gamma). Le résultat net est l'inhibition de l'activation des lymphocytes T (par exemple immunosuppression). activité Pharmacokinetics Tacrolimus est principalement due à la molécule mère. Les paramètres pharmacocinétiques (meanS. D.) De tacrolimus ont été déterminés suivant par voie intraveineuse (IV) et / orale (PO) l'administration ou chez des volontaires sains, et la transplantation rénale, greffe du foie, et les patients transplantés cardiaques. (Voir tableau ci-dessous.) Pas applicable AUC 0-120 AUC 0-72 Correction pour personne biodisponibilité AUC 0-inf pas disponible AUC 0-t Déterminé après la gamme médiane première dose AUC 0-12 En raison de la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du tacrolimus, l'individualisation de posologie est nécessaire pour un traitement optimal. (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION). Les données pharmacocinétiques indiquent que les concentrations de sang entières plutôt que des concentrations plasmatiques servent le compartiment d'échantillonnage plus approprié pour décrire la pharmacocinétique du tacrolimus. Absorption L'absorption du tacrolimus à partir du tractus gastro-intestinal après administration orale est incomplète et variable. La biodisponibilité absolue du tacrolimus a été 1710 chez les patients transplantés rénaux adultes (N26), 226 chez les patients transplantés hépatiques adultes (N17), 239 chez les patients adultes transplantés cardiaques (N11) et 185 chez des volontaires sains (N16). Une étude à dose unique menée chez 32 volontaires en bonne santé a établi la bioéquivalence des capsules 1 mg et 5 mg. Une autre étude de dose unique chez 32 volontaires en bonne santé a établi la bioéquivalence des capsules de 0,5 mg et 1 mg. Tacrolimus concentrations sanguines maximales (C max) et l'aire sous la courbe (AUC) semblaient augmenter de façon proportionnelle à la dose de 18 à jeun volontaires sains recevant une dose orale unique de 3, 7 et 10 mg. Dans 18 patients transplantés rénaux, les concentrations résiduelles de tacrolimus de 3 à 30 ng / ml mesurés à 10-12 heures post-dose (C min) une bonne corrélation avec les AUC (coefficient de corrélation de 0,93). Dans 24 patients transplantés du foie sur une plage de concentration de 10 à 60 ng / mL, le coefficient de corrélation était de 0,94. Chez 25 patients transplantés cardiaques sur une plage de concentration de 2 à 24 ng / mL, le coefficient de corrélation était de 0,89 après une dose orale de 0,075 ou 0,15 mg / kg / jour à l'état d'équilibre. Effets des aliments La vitesse et le degré d'absorption du tacrolimus étaient plus dans des conditions à jeun. La présence et la composition des aliments ont diminué à la fois le taux et le degré d'absorption du tacrolimus lorsqu'il est administré à 15 volontaires en bonne santé. L'effet était plus prononcé avec un repas riche en matières grasses (848 kcal, 46 graisses): signifient AUC et C max ont diminué de 37 et 77, respectivement T max a été allongée de 5 fois. Un repas riche en glucides (668 kcal, 85 hydrate de carbone) a diminué l'ASC moyenne et moyenne C max de 28 et 65, respectivement. Chez des volontaires sains (N16), le temps du repas a également affecté la biodisponibilité du tacrolimus. Lorsqu'il est administré immédiatement après le repas, C max moyenne a été réduite de 71, et l'ASC moyenne a été réduite de 39, par rapport à l'état à jeun. Lorsqu'il est administré 1,5 heure après le repas, C max moyenne a été réduite de 63, et l'ASC moyenne a été réduite de 39, par rapport à l'état à jeun. Chez 11 patients transplantés hépatiques, Prograf administrée 15 minutes après une haute teneur en graisses (400 kcal, 34 graisses) le petit déjeuner, a entraîné une diminution de l'ASC (2718) et C max (5019), par rapport à un état de jeûne. Distribution La liaison de tacrolimus aux protéines plasmatiques est d'environ 99 et est indépendante de la concentration sur une plage de 5-50 ng / mL. Tacrolimus est lié principalement à l'albumine et à la glycoprotéine alpha-1-acide, et possède un haut niveau d'association avec des érythrocytes. La répartition du tacrolimus entre le sang entier et le plasma dépend de plusieurs facteurs, tels que l'hématocrite, la température au moment de la séparation du plasma, la concentration en médicament et la concentration en protéines plasmatiques. Dans une étude américaine, le rapport de la concentration du sang total à la concentration plasmatique moyenne 35 (entre 12 et 67). Métabolisme Le tacrolimus est largement métabolisée par le système d'oxydase à fonction mixte, notamment le cytochrome P-450 (CYP3A). Une voie métabolique conduisant à la formation de métabolites éventuels 8 a été proposé. Déméthylation et hydroxylation ont été identifiés comme les principaux mécanismes de biotransformation in vitro. Le principal métabolite identifié dans des incubations avec des microsomes hépatiques humains est 13-déméthyl tacrolimus. Des études in vitro, un métabolite 31-déméthyl a été rapporté pour avoir la même activité que le tacrolimus. 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